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产品名称:银杏二萜内酯葡胺注射液

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【药品名称】 通用名称:银杏二萜内酯葡胺注射液 汉语拼音:YinxingErtieneizhiPu’an Zhusheye
【成份】主要成份为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯K等;辅料为葡甲胺、柠檬酸、氯化钠。
【性状】本品为无色至微黄色的澄明溶液。
【功能主治】活血通络。用于中风病中经络(轻中度脑梗死)恢复期痰瘀阻络证,症见半身不遂,口舌歪斜,言语謇涩,肢体麻木等。
【规格】每支装5ml(含银杏二萜内酯25mg)
【用法用量】缓慢静脉滴注。一次1支(25mg),临用前,将药物缓缓加入到0.9%氯化钠注射液250ml中稀释,缓慢静脉滴注,一日1次,用药期间请严格控制滴速,首次使用时滴速应控制为每分钟10-15滴,观察30分钟无不适者,可适当增加滴注速度,但应逐渐提高滴注速度到不高于每分钟30滴。疗程为14天。
【不良反应】
1、部分患者用药后出现头晕、头昏、眼花、头痛、背痛、颈胀、小便量多、夜尿增多、疲倦思睡,睡眠增多、协调功能异常等。
2、少数患者用药后出现寒战、发热、心慌、后枕部不适,口唇爪甲轻度发绀、下肢抖动、腹泻等,出现上述症状立即停药,并进行相应的处理。
3、个别患者用药后出现面部红色点状皮疹等过敏反应。
4、少数患者用药后出现ALT、AST升高。
5、部分患者用药期间可出现血压波动,以血压降低为主。
【禁忌】
1、对本品或银杏类制剂有过敏或严重不良反应病史者禁用。
2、过敏体质者禁用。
3、本品含有葡甲胺,对葡甲胺及葡甲胺类制剂过敏者禁用。
4、孕妇及哺乳期妇女禁用。
5、合并有出血性疾病或有出血倾向者、有下肢静脉血栓形成者禁用。
【注意事项】
1、由于本品药液的pH值为碱性,临床应用过程中必须使用聚氯乙烯(PVC)材质输液器,以防药液与输液器发生反应,并密切注意用药过程中药液与输液器相互作用的观察。
2、用药前应仔细询问患者用药史和过敏史,过敏体质者慎用。
3、用药前应认真检查药品以及配制后的滴注液,发现药液出现浑浊、沉淀、变色、结晶、瓶身细微破裂者,均不得使用。
4、药品稀释应该严格按照说明书的要求配制,不得随意改变稀释液的种类、稀释浓度和稀释溶液用量,不得使用葡萄糖类溶液稀释;配药后应坚持即配即用,不宜长时间放置。
5、中药注射液应单独使用,禁止与其他注射剂混合滴注;本品尚无与其它药物联合使用的安全性和有效性信息,谨慎联合用药。
6、严格掌握用法用量及疗程。按照药品说明书推荐剂量、给药速度、疗程使用,不宜超剂量、过快滴注和超过疗程规定的连续用药。由于临床试验结果显示,部分不良反应的发生可能与药物滴注速度过快有关,因此,需要严格控制滴注速度,滴注速度不宜超过每分钟30滴。
7、药品应在有抢救条件的医疗机构使用。
8、用药过程中,应密切观察用药反应,特别是开始用药的前30分钟,发现异常,立即停药,采用积极救治措施;用药结束后应该在医疗机构至少观察30分钟。
9、用药后出现轻度头晕、头昏、头痛者,可降低滴注速度,症状有可能减轻或缓解。
10、用药后出现过敏反应或其它明显不良反应者应立即停药并及时救治。
11、合并有严重心、肝、肾疾病者慎用。
12、体质虚弱的老年人或及合并感染者慎用。
13、有1例患者临床试验全部完成后的第2天突然出现急性肺栓塞死亡,尚无证据表明该患者的死亡与试验用药有关。
14、用药期间,应注意血压的检测,应定期检查肝功能。
15、本品未完成全部的生殖毒性试验,未观察对子代的影响,有生育要求者慎用。
16、本品尚未在孕妇及哺乳期妇女、儿童以及70岁以上的老年人中进行过临床试验,因此,在孕妇及哺乳期妇女、儿童以及70岁以上的老年人中有效性和安全性用药无法确定。
【药物相互作用】本品尚无药物相互作用相关研究,因此,严禁混合配伍,谨慎联合用药。
【临床试验】
本品于2003年9月由国家食品药品监督管理局批准临床进行Ⅰ期临床试验,申报单位于2004年2月20日到2004年3月29日组织进行了I期临床人体耐受性试验。其给药方案分为单次给药的耐受试验:给药剂量分别为20mg(2人)、60mg(4人)滴速为每分钟5-10滴;100mg(6人)滴速为每分钟10-15滴;140mg(6人)滴速为每分钟15-20滴;120mg(4人)滴速为每分钟15-20滴;均使用0.9%氯化钠注射液250ml稀释后静滴,总计22人;连续给药耐受性试验分为50mg和100mg两个剂量组,共16人,一日1次,均使用0.9%氯化钠注射液250ml稀释,静脉滴注,滴速为每分钟10-15滴,连续用药10天。完成以上临床试验后再次申报,申请进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验,经技术审评,认为现有的部分Ⅰ期临床试验中出现的不良事件无法确定是否与药物有关,于2004年9月再次下发临床试验批件,要求补充安慰剂对照的Ⅰ期临床试验,由申报单位和临床研究基地根据研究结果,决定是否进入Ⅱ期临床研究,保证受试者临床安全性。申报单位于2004年9月至2005年6月进行了随机、安慰剂对照的Ⅰ期及Ⅱ、Ⅲ期临床试验。补充的安慰剂对照的Ⅰ期临床试验给药方案:试验组:银杏二萜内酯葡胺注射液(8人),一次75mg(15ml),用0.9%氯化钠注射液250ml稀释后静滴,对照组:生理盐水(8人),一次15ml,用0.9%氯化钠注射液250ml稀释后静滴,滴速均为每分钟20-25滴,一日1次,连续给药7天。
Ⅱ、Ⅲ期临床试验为观察银杏二萜内酯葡胺注射液治疗中风病中经络(轻中度脑梗死)恢复期之痰瘀阻络证的有效性和对人体的安全性。临床试验设计采用随机、仿盲法、多中心、平行对照试验方法,对照药物选择舒血宁注射液。Ⅱ期为多剂量试验,临床用法用量为:试验组(低剂量组):银杏二萜内酯葡胺注射液25mg(10ml)+模拟药1支;试验组(中剂量组):银杏二萜内酯葡胺注射液50mg(10ml)+模拟药1支,试验组(高剂量组):银杏二萜内酯葡胺注射液75mg(10ml-25mg+10ml-50mg)。对照组:舒血宁注射液一支(5ml),以上药物均为加入到0.9%氯化钠注射液250ml中稀释后缓慢静脉滴注,初次给药滴速为每分钟10-15滴,观察30分钟无不适者,可适当增加滴速,一般不高于每分钟30—40滴,一日1次,疗程为14天。Ⅲ期临床试验用法用量为:试验组:银杏二萜内酯葡胺注射液25mg(5ml);对照组:舒血宁注射液一支,用法和疗程与Ⅱ期临床试验一致。
Ⅱ期临床试验共观察病例273例,其中银杏二萜内酯葡胺注射液25mg剂量组70例,50mg剂量组67例,75mg剂量组68例,舒血宁注射液组68例。Ⅲ期临床试验共观察脑梗死413例,银杏二萜内酯葡胺注射液组309例,舒血宁注射液组104例。纳入的病例为中风病中经络恢复期者痰瘀阻络证者,西医诊断符合脑梗死者,排除了病情过轻和较重的患者。纳入疾病的年龄为40-70岁。Ⅲ期临床试验还按1:1另外观察了208例腔隙性脑梗死的患者(试验组和对照组各104例),仅对其安全性进行评价。所有的Ⅱ、Ⅲ期临床试验试验组和对照组治疗前在影响疗效评价主要因素的组间可比性分析结果显示具有可比性。
Ⅱ期临床试验结果:中风病综合疗效,银杏二萜内酯葡胺注射液低剂量组(25mg)、中剂量组(50mg)和高剂量组(75mg)与舒血宁注射液组比较,差异均无统计学意义;神经功能缺损积分的疗效比较显示,银杏二萜内酯葡胺注射液低剂量组、高剂量组和舒血宁注射液组比较,差异均无统计学意义。中医证候积分改善的组间比较,差异均无统计学意义。
Ⅲ期临床试验结果:在中风病综合疗效,试验组和对照组比较,两组差异有统计学意义,试验组优于对照组;神经功能缺损积分变化的疗效比较显示,两组差异有统计学意义,试验组优于对照组;中医证候积分改善的组间比较,两组差异有统计学意义,试验组优于对照组;单项中医症状比较,仅上肢不遂、口舌歪斜试验组优于对照组,其余未显示统计学差异。
安全性方面:
Ⅰ期临床试验的单次给药和多次给药的耐受性试验中多例受试者出现了头晕、头昏、小便量多、疲倦思睡,睡眠增多等,少数出现了眼花、头痛、背痛、颈胀、夜尿增多、协调功能异常等,其程度多为轻度,其中大剂量组以及连续给药组出现偏多,小剂量单次给药组偏少,认为可能与药物有关;安慰剂组少数患者也出现了头晕、头胀感以及轻度面部发热、发红等。
Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验治疗组患者治疗前后约605例进行了血、尿、大便常规,肝功能(ALT、AST等),肾功能(BUN、Cr)、心电图等安全性指标检测,多数指标的异常和异常加重为轻度,认为无临床意义,其中,Ⅱ期临床试验(50mg剂量组),有1例ALT、AST分别由治疗前的27U/L、26U/L升高为治疗后的73U/L、45U/L,1例ALT、AST分别由治疗前的30.13U/L、20.51U/L升高为治疗后的75.07U/L、46.10U/L,不能排除与试验药物有关。Ⅲ期临床试验试验组有1例ALT、AST分别由治疗前的44U/ L、37U/L升高为治疗后的115U/L、60U/L,一周后复查ALT93U/L,AST正常,3周后复查ALT91U/L;1例ALT、AST分别由治疗前的14U/L、20U/L升高为治疗后的77U/L、54U/L;1例ALT由治疗前的28U/L升高为治疗后的137U/L;1例ALT由治疗前的43.8U/L升高为治疗后的108U/L,不能排除与试验药物有关。
临床试验中的其他不良事件:Ⅱ期临床试验50mg剂量组,1例患者第一次用药约25分钟后,出现轻度寒战(自觉发冷、下颌偶有抖动)、后枕部不适、心慌等,查体温脉搏正常,血压150/80mmHg,按输液反应,停止输液,给予常规抗过敏治疗氟美松肌注,2小时后枕部不适症状消失,仍寒战但已减轻,体温37.8℃,给予安痛定和苯海拉明,逐渐缓解,退出试验,4年后再次使用新批号的本制剂进行皮肤过敏试验显示阴性,并使用新批号制剂一次50mg稀释后,按每分钟不超过30滴的速度再次静脉滴注,未出现异常,认为可能与试验药物有关,但认为不是药物过敏;50mg剂量组,1例患者体质偏弱,用药期间出现腹泻,肠炎,用药第12天,输液期间突然出现寒战,查体温37.4℃,口唇爪甲轻度发绀,无皮肤潮红、发痒、皮疹,血压、心率正常,停止输液,给予吸氧、保温,苯海拉明肌注,10分钟后,病情明显好转,无寒战,体温37.8℃,心率正常,以后一直有发热,体温最高38.4℃,未予特殊处理,约10个小时后退热,体温正常,退出试验,4年后再次使用新批号的本制剂进行皮肤过敏试验显示阴性,并使用新批号制剂一次50mg稀释后,按每分钟不超过30滴的速度再次静脉滴注,未出现异常,认为可能与试验药物有关,但认为不是药物过敏;1例患者用药第6天,输液约200ml后,突发双下肢抖动、发热,停止输液,查体心律正常,体温36.7℃,1.5小时后,体温38.3℃,心率100次/分,身热无汗,约4个小时后体温逐渐恢复正常,当天输液速度较快,滴速为每分钟40—60滴,第二天,滴速调整为每分钟15—30滴,到整个疗程结束,未再出现不适,完成了临床试验,4年后再次使用新批号的本制剂进行皮肤过敏试验显示阴性,并使用新批号制剂一次50mg稀释后,按每分钟不超过30滴的速度再次静脉滴注,未出现异常,认为可能与试验药物有关,但认为不是药物过敏;Ⅱ期临床试验组有1例患者第一次用药,滴速为每分钟40滴,输液约100ml时,出现轻度头晕,调整输液速度为每分钟30滴后,未再出现头晕症状,考虑为输液速度过快引起;Ⅱ期临床试验50mg给药剂量组,有1例患者临床试验全部完成后的第2天下午突然出现胸闷憋气伴烦躁不安、喘息、呼吸加快,大汗淋漓,口唇爪甲紫绀,血压80/60mmHg,心电图为室上性心动过速,考虑为休克、代谢性酸中毒、呼吸性碱中毒、心律失常,不排除肺栓塞,经抢救12小时无效死亡。研究机构组织专业人员讨论后考虑为急性肺栓塞,尚无证据表明该患者的死亡与试验用药有关。
Ⅲ期临床试验组有1例患者用药第3天,出现面部皮疹,表现为面部红色点状丘疹,无瘙痒、疼痛、灼热感、无发热,症状程度中等,立即停用当天用药,予扑尔敏口服,皮疹即消退,当天患者药液滴速为每分钟40滴,此后,患者恢复用药,并控制每分钟滴速20滴,未再出现类似反应。考虑为药物过敏反应,与药物可能有关。
【药理毒理】
非临床药效学试验结果显示:本品能降低线栓法所致大鼠大脑中动脉闭塞模型的脑卒中评分,缩小梗塞范围,降低脑组织含水量;能缩短双侧颈内、外动脉结扎-再灌所致全脑弥散性缺血大鼠模型的脑电图和翻正反射恢复时间,降低毛细血管通透性。
长期毒性试验结果显示:大鼠连续腹腔注射给药8周,150mg/kg组雄性大鼠ALP、BUN升高,24、60、150mg/kg组雌性大鼠GLU均降低;恢复期60mg/kg组雄性大鼠ALP升高。Beagle犬连续静脉注射给药9周,给药结束时各给药组凝血时间延长,40、80mg/kg/d组可引起阶段性体重降低和摄食量降低。
本品没有完成全部生殖毒性试验,未观察对子代的安全性。对大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验结果显示:本品三个剂量(8、20、50mg/kg)组死胎窝数、胎仔内脏畸形心脏及窝数、畸形肾脏及窝数、肋骨畸形及窝数、胸椎变异畸形及窝数、肋骨变异畸形及窝数均略有增加,但无明显的剂量-毒性关系。
【贮藏】密闭,于冷处(0-10℃)避光保存,不得冷冻。
【包装】中性硼硅玻璃安瓿,2支/盒;5支/盒。
【有效期】18个月。
执行标准】国家食品药品监督管理局标准YBZ00562012。
【批准文号】国药准字Z20120024
【生产企业】 企业名称:江苏康缘药业股份有限公司
生产地址:江苏省连云港经济技术开发区江宁工业城
邮政编码:222047
电话号码:(0518)85521999
传真号码:(0518)85521983
注册地址:连云港经济技术开发区江宁工业城
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